關聯審評再出細則！仿制國內已上市的原料藥登記時可不與制劑關聯
加入日期:2019/4/9 8:50:02 查看人數: 1203 作者:admin
4月4日，國家藥品監督管理局官網發布《關于進一步完善藥品關聯審評審批和監管工作有關事宜的公告（征求意見稿）》（下稱“公告”），再次公開征求意見，時間截止2019年4月19日。
公告內容是在原食品藥品監管總局發布的《關于調整原料藥、藥用輔料和藥包材審評審批事項的公告》（2017年第146號）的基礎上，進一步明確原料藥、藥用輔料、藥包材（以下簡稱原輔包）與藥品關聯審評審批和監管有關事宜。公告特別指出，原發布的原輔包相關文件與本公告不一致的，以本公告為準。
仿制國內已上市的原料藥存在例外
根據要求，原輔包與藥品的關聯審評審批可由原輔包登記人在登記平臺上登記，藥品制劑申請人提交注冊申請時與平臺登記資料進行關聯；也可在藥品制劑注冊申請時，由藥品制劑申請人一并提供原輔包研究資料；原則上對原輔包不再單獨審評審批，但仿制國內已上市的原料藥除外。
對于仿制國內已上市的原料藥，登記時可以不與藥品制劑關聯，即單獨登記，獨立審評，經審評通過后，登記狀態標識為“A”，未通過審評的標識為“I”。時限按照現行《藥品注冊管理辦法》執行。
公告也再度重申了藥品上市許可持有人對藥品質量承擔主體責任。要求藥品上市許可持有人對選用的原輔包質量及合法性負責，根據注冊管理和上市后生產管理的要求，對原輔包生產企業進行管理，保證藥品質量。
原輔包的任何變更均需及時告知相關藥品制劑申請人（藥品上市許可持有人），藥品制劑申請人（藥品上市許可持有人）應就變更對制劑質量的影響情況進行評估或研究。
風險程度決定資料厚度
對比2018年7月發布的《關于藥品制劑所用原料藥、藥用輔料和藥包材登記和關聯審評審批有關事宜的公告（征求意見稿）》，其中提出的具有五種情形企業可自主選擇是否登記，此次公告中的豁免資格明顯“收窄”。
公告中明確可不進行登記的，僅余留“已在食品、藥品中長期使用且安全性得到證明的藥用輔料”，即原食品藥品監管總局134號公告及其解讀中已規定不納入關聯審評審批的藥用輔料——部分矯味劑、香精、色素、pH調節劑等藥用輔料，可選擇不按照146號公告要求登記。
而高風險藥用輔料（一般包括動物源或人源的藥用輔料；用于注射劑、眼用制劑、吸入制劑等的藥用輔料），公告提出對其登記資料要求，可根據輔料在特定制劑中的應用以及相應的技術要求，按需提供，或在審評過程中根據特定制劑及輔料在制劑中的應用情況根據需要補充資料。
藥包材的登記資料也同樣依據其風險程度和藥包材使用情況進行分類。其中高風險藥包材一般包括：用于吸入制劑、注射劑、眼用制劑的藥包材；國家藥品監督管理局根據監測數據特別要求監管的藥包材；新材料、新結構、新用途的藥包材參照上述要求執行。需提供包括登記人基本信息、藥包材基本信息、生產信息、質量控制、批檢驗報告、自身穩定性研究、相容性和安全性研究等項目的資料。而非高風險制劑使用的藥包材，暫不要求提供工藝驗證和評價及相容性和安全性研究資料。
關于進一步完善藥品關聯審評審批和監管工作
有關事宜的公告
（征求意見稿）
為落實中共中央辦公廳、國務院辦公廳《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》（廳字〔2017〕42號），原食品藥品監管總局發布了《關于調整原料藥、藥用輔料和藥包材審評審批事項的公告》（2017年第146號），為進一步明確原料藥、藥用輔料、藥包材（以下簡稱原輔包）與藥品關聯審評審批和監管有關事宜，保障原輔包供應及合規使用，現就有關事項公告如下：
一、總體要求
（一）原輔包與藥品的關聯審評審批可由原輔包登記人在登記平臺上登記，藥品制劑申請人提交注冊申請時與平臺登記資料進行關聯；也可在藥品制劑注冊申請時，由藥品制劑申請人一并提供原輔包研究資料；原則上對原輔包不再單獨審評審批，但仿制國內已上市的原料藥除外。
（二）原輔包在登記平臺登記，方便藥品制劑申請人進行選擇，為藥品制劑產品研發提供更多支持，同時也避免原輔包所有權人在審評過程中反復提供研究資料，減輕企業負擔。
（三）原輔包登記人應履行登記人相關義務，維護登記平臺原輔包信息，并對其登記資料的真實性負責。國內原輔包生產企業一般應作為原輔包登記人對所持有的產品自行登記。境外原輔包供應商可以直接登記，也可委托1家中國境內的法人機構作為全權代理人進行登記，登記資料應當為中文。原輔包登記委托人和代理機構共同對登記資料的真實性負責。
（四）藥品制劑申請人申報藥品注冊申請時，使用登記平臺的原輔包資料的，只需提供原輔包的登記號和原輔包登記人的使用授權書。若使用的原輔包未在登記平臺登記，則需要與制劑注冊申請一并提供相應原輔包全套研究資料。
（五）藥品上市許可持有人對藥品質量承擔主體責任，對選用的原輔包質量及合法性負責，根據注冊管理和上市后生產管理的要求，對原輔包生產企業進行管理，保證藥品質量。
（六）監管部門對原輔包登記人提交的技術資料負有保密責任，對登記平臺的技術信息保密。平臺只公開登記品種的基本信息（包括企業基本信息）和登記狀態標識。
二、產品登記管理
（七）原輔包按照登記資料技術要求在平臺登記，完成后獲得登記號。其中，原料藥登記按照原食品藥品監管總局《關于發布化學藥品新注冊分類申報資料要求（試行）的通告》（2016年第80號）要求執行，并應在登記前取得《藥品生產許可證》；藥用輔料和藥包材登記按照《藥用輔料研究資料要求（試行）》《藥包材研究資料要求（試行）》執行。部分資料不能提供的，在說明理由后予以登記。原輔包登記操作具體要求在藥審中心官方網站公布，并及時更新。
（八）藥品制劑注冊申請與已登記原輔包進行關聯的，藥品制劑獲得批準時，即表明該關聯的原輔包通過技術審評，在登記平臺標識為“A”；未通過技術審評或尚未與制劑注冊進行關聯的標識為“I”。
關聯審評審批政策實施前曾經取得批準證明文件并持續在制劑中使用的的原輔包，由國家藥品監督管理局將批準信息轉入登記平臺并給予登記號，登記狀態標識為“A”，可繼續在原藥品中使用，國家公布禁止使用或者淘汰的原輔包除外。
（九）仿制國內已上市的原料藥，登記時可以不與藥品制劑關聯，即單獨登記，獨立審評，經審評通過后，登記狀態標識為“A”，未通過審評的標識為“I”。時限按照現行《藥品注冊管理辦法》執行。
（十）完成登記的原輔包的基本信息在登記平臺公示，包括登記狀態標識（A或I）和產品基本信息。產品基本信息包括登記號、品種名稱、企業名稱（代理機構名稱）、企業地址、產品來源、規格、更新日期和其他必要的信息。
（十一）已在食品、藥品中長期使用且安全性得到證明的藥用輔料可不進行登記，由藥品制劑申請人在制劑申報資料中列明產品清單和基本信息。但藥審中心在藥品制劑技術審評過程中認為有必要的，可要求藥品制劑申請人提供相應技術資料。藥審中心將根據工作需要適時對該類產品名單進行更新。
（十二）藥用輔料、藥包材已取消行政許可，平臺登記不收取費用。原料藥仍為行政許可，平臺登記和技術審評費用按原標準執行。
三、原輔包登記信息的使用和管理
（十三）審評藥品制劑注冊申請時，原輔包研究資料不能滿足審評需要的，審評機構應要求藥品制劑申請人或原輔包登記人進行補正。補正資料可以由藥品制劑申請人直接遞交藥審中心，也可由原輔包登記人通過平臺補充完善登記信息。具體工作程序由藥品審評部門制定公布。
（十四）原料藥標識為“A”的，表示原料藥通過審評審批，但不再發給藥品批準文號，原料藥登記人可以自行在登記平臺打印《藥品注冊批件》《進口藥品注冊證》或《醫藥產品注冊證》，用于辦理GMP認證、藥品進口通關等。該批準證明文件有效期與登記平臺狀態標識相關聯。
與制劑申報資料一并提交研究資料的原料藥，監管部門在制劑批準證明文件中標注原料藥相關信息，可用于辦理原料藥GMP認證、藥品進口通關等。
（十五）原料藥生產企業申請GMP認證程序及要求按照現行法律法規有關規定執行，取得藥品GMP證書后應在登記平臺更新登記信息。
（十六）審評通過的原輔包登記信息可以進行補充完善和變更。原輔包登記信息應當包含場地管理文件信息，具體文件格式另行發布。原料藥發生技術變更的，要提交變更申請。原料藥的非技術類變更、藥用輔料和藥包材的重大變更和中等變更應及時在登記平臺更新信息。原輔包的微小變更可以在年度報告中一并提交。具體工作程序由藥品審評部門制定公布。
（十七）原輔包的任何變更均需及時告知相關藥品制劑申請人（藥品上市許可持有人），藥品制劑申請人（藥品上市許可持有人）應就變更對制劑質量的影響情況進行評估或研究。
（十八）已上市制劑變更原輔包供應商的，應按照《已上市化學藥品變更研究技術指導原則（一）》《已上市化學藥品生產工藝變更研究技術指導原則》《已上市中藥變更研究技術指導原則（一）》及生物制品上市后變更研究相關指導原則等要求開展研究。其中擬使用的原輔包登記狀態標識為“I”的，應報藥審中心進行關聯審評審批；擬使用的原輔包登記狀態標識為“A”的，但相應制劑為《上市藥品目錄集》收載的藥品和進口藥品，需要提交補充申請報藥審中心審評，其他制劑變更原輔包標識為“A”的供應商報省局備案。補充申請或備案申請均應提交相關研究資料。
（十九）境外原輔包供應商更換代理機構的，提交相關證明性資料后予以變更（提供境外廠商委托新的代理機構申報的委托書、公證文書及其中文譯本、新的代理機構營業執照復印件，境外廠商解除原代理機構委托關系的文書、公證文書及其中文譯本）。
四、監督管理
（二十）各省（區、市）藥品監督管理局對獲得關聯審評審批的原料藥（登記狀態標識為“A”的）按照藥品進行上市后管理，生產企業需取得《藥品生產許可證》，按照藥品生產質量管理規范要求開展認證檢查。
（二十一）各省（區、市）藥品監督管理局應加強對本行政區域內制劑企業的監督檢查，督促制劑企業履行藥用輔料和藥包材的供應商審計責任。藥用輔料和藥包材生產企業具有《藥品生產許可證》的，各省（區、市）藥品監督管理局繼續按原管理要求管理，許可證到期后不再換發新證，對其生產場地按本公告要求進行管理。
（二十二）各省（區、市）藥品監督管理局可根據登記信息對藥品上市許可持有人所使用的藥用輔料和藥包材供應商開展有因延伸檢查。發現藥用輔料和藥包材生產存在質量問題的，應要求制劑企業不得使用相關產品，并對已上市產品開展評估和處置。延伸檢查可由制劑企業所在地省局組織開展，也可由其聯合藥用輔料和藥包材生產企業所在地省局開展。
（二十三）藥用輔料生產現場檢查按《藥用輔料生產質量管理規范》開展檢查，藥包材生產現場檢查按《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》中所附《藥包材生產現場考核通則》開展檢查。
五、其他
（二十四）本公告自xx年xx月xx日起實施。原發布的原輔包相關文件與本公告不一致的，以本公告為準。原國家食品藥品監督管理總局發布的《關于發布藥包材藥用輔料申報資料要求（試行）的通告》（2016年第155號）同時廢止。
特此公告。
可選擇不按照146號公告要求
進行登記的部分矯味劑、香精、色素、
pH調節劑等藥用輔料
（2019年版）
藥品制劑所用的部分矯味劑、香精、色素、pH調節劑等藥用輔料可不按照146號公告要求進行登記，具體如下：
1.矯味劑（甜味劑）：如蔗糖、單糖漿、甘露醇、山梨醇、糖精鈉、阿司帕坦、三氯蔗糖、甜菊糖苷、葡萄糖、木糖醇、麥芽糖醇等。該類品種僅限于在制劑中作為矯味劑（甜味劑）使用。
2.香精、香料：如桔子香精、香蕉香精、香蘭素等。執行食品標準的，應符合現行版GB 2760《食品安全國家標準 食品添加劑使用標準》、GB 30616《食品安全國家標準 食品用香精》及GB 29938《食品安全國家標準 食品用香料通則》等相關要求。
3.色素（著色劑）：如氧化鐵、植物炭黑、胭脂蟲紅等。執行食品標準的，應符合現行版GB 2760《食品安全國家標準 食品添加劑使用標準》等相關要求。
4.pH調節劑（包括注射劑中使用的pH調節劑）：如蘋果酸、富馬酸、醋酸、醋酸鈉、枸櫞酸（鈉、鉀鹽）、酒石酸、氫氧化鈉、濃氨溶液、鹽酸、硫酸、磷酸、乳酸、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉等。
5.僅作為輔料使用、制備工藝簡單、理化性質穩定的無機鹽類（包括注射劑中使用的無機鹽類）：如碳酸鈣、碳酸鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂、磷酸鈣、磷酸氫鈣、硫酸鈣、碳酸氫鈉等。
6.口服制劑印字使用的無苯油墨。
上述藥用輔料，現行版《中國藥典》已收載的，應符合現行版《中國藥典》要求；現行版《中國藥典》未收載的，應符合國家食品標準或現行版美國藥典/國家處方集、歐洲藥典、日本藥典、英國藥典標準要求；其他輔料，應符合藥用要求。
